膵癌を早期発見するためには？
1. 膵癌診断のアルゴリズム
2. 早期発見とは？どの段階で発見すれば良いのか？
①早期発見とは、どういう意味か？
②どの段階で発見すれば、根治が目指せるのか？
3. 早期発見するために；膵癌の症状
4. 早期発見するために；膵酵素・腫瘍マーカー
5. 早期発見するために；膵癌のリスクファクター
6. 早期発見するために；腹部超波検査の役割
7. 早期発見するために；超音波内視鏡の役割と当クリニックの取り組み
1. 膵癌診断のアルゴリズム
膵癌診療ガイドラインに示されている膵癌診断のアルゴリズムです。様々なデータを元に考案されたアルゴリズムです。
まず診断のきっかけとして、膵癌の症状、膵酵素、腫瘍マーカー、リスクファクター、腹部超音波検査が挙げられています。これらに関して説明をしていきます。
その前に、世間一般の印象で「膵癌になったら助からない」という印象が定着してしまっていますが、これは間違っている部分でもあります。膵癌であっても早期の段階で発見出来れば、根治は可能です。また少しでも早期に膵癌を診断し、適切な治療が行われ効果を示せば、治る可能性はあります。
膵癌の治療は、一昔前より大きく進歩してきました。現在（2020年）では手術後の再発を予防するために手術の前に抗がん剤治療や放射線療法を行ったり、個人個人の特性に合わせて抗癌剤を選択することが出来るなど、抗がん剤治療の研究も少しずつ成果を残しています。様々な取り組みがなされ次第に治療の選択肢も増え、予後は改善してきています。ただし、どの癌でも言えることですが、早期発見に勝るものはありません。
2. 早期発見とは？どの段階で発見すれば良いのか？
①早期発見とは、どういう意味か？
a. 手術をして治る段階・早期癌の段階で発見すること
b. 進行した中でもより早期の段階で診断にたどり着き、早期に治療を開始するという意味での早期発見
：例えば、手術が出来ないの状態であってもstageが低い段階で発見された方が早期発見です。またstageIVの膵癌の場合（膵臓以外に癌が転移している状態）、肝臓に1個の転移がある状態で発見されるのか、肝臓に10個・肺にも転移がある状態で発見されるのか。両方ともにstageIVではあるものの、転移している数、臓器が少ないほど早期発見と言えます。
早期発見には、この両者の意味合いが含まれますが、よく言われる早期発見とは、「a」の治る段階で発見することを指すことが多いかと思います。ただし、「b」の意味合いでの早期発見ももちろん重要であり、全身状態が良ければよいほど、使用できる抗がん剤が増えるなど、治療の選択肢が増えます。
下にEgawa等(2012, pancreas)が報告した日本における膵癌のstage別の生存率を示します。
stageが低いほど、生存率が高いことがわかります。つまり根治出来なかったとしても、少しでも早く発見し治療することで、その方の人生を延ばすことが出来るということです。
②どの段階で発見すれば、根治が目指せるのか？
膵癌は、確かに治りにくい癌ですが、決して治らない癌ではありません。
下に、Egawa等(Pancreas 2012)が報告した、膵癌の大きさ別の生存期間を示した図を提示します。
この結果が示すのは、
a. 膵癌の95%以上が2cm以上で診断されており、2cm以下の膵癌は5%であること：やはり早期発見が難しいことを示しています。
b. 2cm以上で発見された場合の予後は5年生存率（5年後に生存している確率）が7.8-15.4%と極端に低いこと：イメージ通りです。
c. 2cm以下で診断された場合には、5年生存率は50.0-80.4%と跳ね上がり、特に1cm未満で発見した場合には、5年生存率が80.4%と非常に高いこと：そうなの？と思った方も多いかと思いますが、この段階での発見を目指せば根治が望めるということです。
Egawa先生等のデータは非常に価値のある、また診療にかかわるドクターにとって非常に重要なデータとなりました。そして20mm以下で膵癌を発見することの重要性とともに、10mm以下で発見し治療した場合には、5年生存率が80.4%と他の癌にも劣らない予後が望めることが明らかになりました。
つまり、20mm以下で膵癌を見つけることを目標にし、理想的には10mm以下で膵癌を見つけることが重要です。
3. 早期発見するために；膵癌の症状
膵癌の症状は様々あります。代表的な症状を下記に上げます。
①腹痛・腹部違和感
：膵癌のほとんどは膵管から発生し、主膵管に影響を与えます。主膵管は狭くなり閉塞すると、それより上流の膵管は拡張し膵液が流れることが出来なくなります。その結果、上流の膵管の圧が上がり、微小な膵炎を繰り返します。その過程で腹痛や腹部違和感が出ます。また膵癌自体が膵臓を超えて周囲の組織や臓器にまで広がっていっても腹痛は出現します。膵臓は胃の後ろ側にあります。そのため、ほとんどの患者さんは胃のあたりの調子が悪い訴えて来院されます。
実際には膵癌よりも胃が痛みの原因である患者さんが多いこともあり、通常は胃カメラや採血などが行われます。胃カメラで原因がわかることもありますが、明らかな原因がない場合も多く経験されます（実際には胃の痛みであったとしても胃カメラで原因がないことも多々あります。）。この場合、胃薬や痛み止めが処方されます。薬の効きが悪い場合や、症状が改善しない場合には、当院では膵臓の検査をお勧めしています。
②背部痛
：膵臓は胃の後ろ、大動脈・背骨の前に位置する背中に近い臓器です。そのため、膵癌による炎症・もしくは膵癌自体は、背中側に広がっていく場合には、背部痛が出現します。癌自体が、大動脈の近くにある神経に噛みつくように広がっている場合には、手術で治すことは難しい段階になります。
背中が痛い場合、何かを受診するか？おそらく整形外科へ行かれる方が多いと思います。膵癌は若い方に多い癌腫ではありません。通常背中の痛みで整形外科を受診すれば背骨のレントゲンが撮影されます。高齢の方であればたいてい、背骨に変化（変形性脊椎症など）を認めます。整形外科的痛みで矛盾しなければ、痛み止め（ロキソニンに代表される非ステロイド性消炎鎮痛剤）が処方されます。癌の痛みには効かないのでは？と思われる方もいるかもしれませんが、非ステロイド性消炎鎮痛剤は癌による痛みの治療に第一段階として用いられる薬です。症状は改善します。しかしずっと続いている訳ではありません。数か月後に全く効果がなくなり、精査をすると膵癌であった。これはよく経験される膵癌の経過です。
③黄疸・肝機能障害
：この症状は、基本的には膵頭部（膵管の出口に近い場所）に癌が出来た場合に出現します。膵管は十二指腸乳頭部から十二指腸に膵液を分泌していますが、胆汁が流れる胆管も同様に十二指腸乳頭部から分泌されます。胆管は出口近くで膵臓の中を走っています。そのため、膵頭部に癌が出来た場合には、胆管を圧迫もしくは閉塞させることがあります。そうすると胆汁の流れが妨げられ、黄疸や肝障害が出ます。こういった物理的に胆汁の流れが妨げられた場合の黄疸を閉塞性黄疸と言います。下流が塞き止められているため、上流の胆のうや肝臓の中の胆管が拡張するのが特徴です。
黄疸が出現した場合、白目が黄色くなります。ご本人はなかなか気が付かずに家人や知人から指摘されることも多いです。黄疸に伴い、全身のかゆみや灰白色便が出ることがあります。また胆管や胆のうが拡張するとみぞおちの辺りや右の季肋部が痛くなり、吐き気や嘔吐が出現することもあります。流れが悪くなった胆汁に腸内の細菌が感染すれば胆管炎を起こし発熱します。
④脂肪便・下痢便
：膵臓の役割に食物の消化があります。膵癌が主膵管を閉塞し、膵臓から十二指腸に分泌されるばずであった、リパーゼ・ホスホリパーゼなどが十分に分泌されなくなると脂肪の分解が出来ずに、消化吸収が出来ない状態で便として出てしまいます。この結果、油が浮くような脂肪便や慢性的に便がゆるい症状が出現します。
⑤糖尿病発症・悪化
：ご本人の自覚症状ではありませんが、糖尿病を発症した・急に悪くなったというのは立派な膵癌の症状の一つです。膵臓の役割には血糖の調節があります。人類史の中で、現在ほど飽食な時代はありませんでした。そのため血糖を下げるホルモンはインスリンの一つしか存在しません。インスリンは膵臓で分泌されています。膵癌のほとんどは膵管から発生し、主膵管に影響を与えます。主膵管は狭くなり閉塞すると、それより上流の膵管は拡張し膵液が流れることが出来なくなります。その結果、上流の膵管の圧が上がり、微小な膵炎を繰り返します。その結果、膵臓は正常な機能を果たすことが出来ずに次第に萎縮し機能が低下していきます。この過程で糖尿病が発症したり、悪化したりします。約半数の膵癌の患者さんで膵癌と診断される2年以内に糖尿病の発症が認められます。糖尿病は膵癌の重要なサインの一つです。
⑥その他：体重減少・食思不振・腹部膨満感・全身倦怠感・吐き気/嘔吐
※早期膵癌における症状の頻度を示します。何かしらの症状があった患者さんは25%に過ぎません（Egawa等 Pancreas 2012)。残りの75%の患者さんは無症状です。
症状から膵癌を疑うことは非常に大切なことですが、早期で発見するためには症状のみを当てにしていては難しいのが現状です。
4. 早期発見するために；膵酵素・腫瘍マーカー
①膵酵素：
代表的な膵酵素にはアミラーゼとリパーゼがあります。これら膵酵素が高い場合、膵液の流れるパイプである膵管の流れに何かしらの異常を来たし、炎症が起きたりしている可能性があります。原因は様々で、胆石であったりアルコールや薬が原因であることもあります。また膵癌の多くは膵管から発生するため、膵液の流れが悪くなり膵酵素が上がることがあります。そのため膵酵素の上昇は、膵癌の診断のきっかけになることがあります。
ただし、アミラーゼという酵素は唾液腺からも分泌されるため、アミラーゼが高い場合には、膵臓由来なのか唾液腺由来なのかを調べる必要があります（アミラーゼアイソザイム検査）。
②腫瘍マーカー：
腫瘍マーカーは癌は存在すると上昇するマーカーですが、決して高い精度の検査ではありません。膵癌で上がり得るマーカーはCEA・CA19-9・DUPAN-2・Span-1などです。もちろん高値であった場合には、膵癌の検査は行うべきです。しかしながら、腫瘍マーカーが陰性であるから膵癌の心配はありません。とは言い切ることは出来ません。実際にガイドラインにおいては、腫瘍マーカーは早期膵癌の検出には有用ではないと記されています。またこれらマーカーは膵癌に特異的なものではなく、色々な癌腫で上昇しうるマーカーのため腫瘍マーカーが高いという場合には各種検査が必要になります。
※早期膵癌における腫瘍マーカー上昇の頻度を示します。たった2.9%に過ぎません（Egawa等 Pancreas 2012)。ほとんどの早期膵癌の患者さんは腫瘍マーカーが正常値であるということです。
腫瘍マーカーから膵癌を疑い発見することは大切なことですが、残念なことに早期で発見するためには有用ではありません。
5. 膵癌のリスクファクター
膵癌にはいくつかのリスクファクターが存在します。リスクファクターを図にまとめています。
先にも述べたように症状や採血結果に変化が出てから、早期膵癌を発見することはなかなか難しいのが実情です。早期の膵癌を発見するには、リスクファクターのある方に検査を受けてもらうことが最も有効であると考えられています。これらリスクファクターがある方は、定期的に膵臓の検査をすることが望ましいです。
特に黄色に色づけされたリスクファクターに関しては、比較的患者さんの数が多いとされています。
①血縁者に膵癌の既往がある方
：親・兄弟・姉妹・子供に膵癌のいる方
②血縁者に乳癌や卵巣癌の既往がある方
：アメリカの女優のアンジェリーナジョリーさんが予防的に両側の乳房切除を行ったことを公表し話題になったことがありましたが、彼女は遺伝性乳癌卵巣症候群であり、遺伝性乳癌卵巣症候群の方は、がん抑制遺伝子の1つであるBRCA遺伝子の働きが失われているため、DNAの正常な修復が妨げられ、乳がんや卵巣がんになりやすくなると考えられています。BRCA遺伝子に異常があると膵癌も高率に発症することが研究でわかっています。あまり知られていないかもしれませんが、膵癌のリスクになります。
③糖尿病の方
：糖尿病で治療している方はもちろんのこと、糖尿病（耐糖能異常を含む）と新たに診断された方。既に糖尿病と診断され，最近になって血糖コントロールが不良な方は、精査が望まれます。
④慢性膵炎の方
：飲酒が原因と指摘されている方は、禁酒してください。禁酒によりリスクは下げられます。慢性膵炎自体で膵臓の色味が不均一であり、慢性膵炎が背景にある膵臓から膵癌を見つけるのは、なかなか難しく、多くの膵臓専門医が苦い思いをしています。
⑤膵のう胞（膵管内乳頭粘液性腫瘍）がある方
：別項へ。
お父様やお母様、ご兄弟が膵臓癌で亡くなった。最近よく耳にすることが多いかと思います。ご家族が膵癌で不幸にも亡くなってしまったとしても、残されたご家族が同じ病気で命を失ってしまっては、もったいないです。膵癌と闘い亡くなったとしても、それを期に大切な兄弟・姉妹・子供たちが膵癌に負けないきっかけを作ってくれたという意味では非常に大きな意味を持つと考えています。もちろん家族が膵癌になる意味など全くありません。しかし、膵癌で失われた命を最大限に生かすべきではないかと考えています。
こういったリスクのある方は、一度医療機関にご相談ください。※大量飲酒をされている方は、原則ご自身で努力をしてください。
6. 早期発見するために；腹部超音波検査の役割
腹部超音波は比較的簡便に行う事が出来る検査で、多くのクリニックで行われています。確かに患者さんの体形や、内臓の位置関係によって膵臓を全て観察することは困難なことがほとんどですが、腹部超音波検査は膵癌を発見するためには非常に重要な検査になります。
膵癌を発見するポイントは次の2つです。
①膵癌自体を観察し発見する場合
②膵癌による2次的な変化を発見する場合
直接腫瘍が発見出来れば理想的ですが、重要なのは②になります。2次的な変化というのは、膵管の変化です。膵癌の大部分は膵管という膵液が流れる管の上皮から発生します。つまり管の流れが悪くなり、詰まった状態になります。川の流れを下流で塞き止めると、上流の川は水位が上がりあふれてしまいます。膵臓でも物理的に同じことが起こり、膵癌が発生した場所よりも上流側の膵管が拡張したり、嚢胞を形成したりする二次的な変化が起きます。下図参照。
図1：●が膵癌です。膵癌により主膵管の流れが阻害されると、それよりも尾側の主膵管および分枝膵管が拡張します。
図2：●が膵癌です。膵癌により分枝膵管の流れが阻害されると、それよりも抹消にある膵管が拡張し、膵のう胞を形成します。
膵癌のほとんどは膵頭部（60%、膵管の下流）、膵体部（30%、膵管の中流）に発生し、膵体部は多くの患者さんで腹部超音波で観察できる場所になります。観察できる範囲で主膵管が拡張していた場合には、それより下流に膵癌がある可能性が否定できないため、精査を行う必要があります。
早期膵癌の診断契機では、超音波検査で発見された34例中21例（67.7%）が膵管の変化を契機に診断されています。症状は25％、腫瘍マーカーは2.9%ですから、それらに比べると非常に有効な手段であることがわかるかと思います。特にリスクのある患者さんは、定期的にかかりつけの医療機関で腹部超音波を受けて下さい。
7. 早期発見するために；超音波内視鏡の役割と当クリニックの取り組み
膵癌を早期に発見するためのプロジェクトとして世界的に有名な取り組みは、広島県尾道市で花田敬士先生を中心に行われた「尾道市医師会膵がん早期発見プロジェクト」です。このプロジェクトでは、膵癌のリスクファクターを多くのクリニックの先生や、消化器を専門としない先生方に知ってもらい、腹部超音波で膵管の拡張や膵のう胞の拾い上げを行い、一定の基準を満たした患者さんには、中核病院での精密検査を行うというプロジェクトです。
このプロジェクトを通じて、2007年から2017年までの間に555例の膵癌が発見されています。驚くべきは、上皮内癌というstage０の膵癌を24例、stageⅠの膵癌を40例発見していることです。これは世界に類をみない結果であり、今では世界的に広まっている取り組みです。
膵癌の現状や、このプロジェクトの結果などから、いちクリニックが出来る最善の方法は何か？
①膵癌のリスクファクターのある患者様に積極的に検査を行う
②少しでも早い段階で膵癌を発見するために、膵癌に矛盾しない症状の患者さんに積極的に検査を行う
実際はリスクのある患者様に検査を勧めても、「私に限って膵癌はないので大丈夫です。」「症状が無いので平気です。」など断られることも多くあり、なかなか理想には届きませんが、これを繰り返し行っていくことが、より多くの膵癌を早期に発見できる最善の方法だと考えています。
また当クリニックの特徴としては、超音波内視鏡検査を行う事が出来ます（超音波内視鏡の詳細はこちらへ）。超音波内視鏡検査は膵癌の早期発見に有効な検査とされています。以前私が勤務していた、北里大学病院で奥脇興介先生が中心となりデータを発表していますが、20mm以下の膵癌（TS1膵癌）の診断能力を検査別に報告しています（下図参照）。直接所見とは腫瘍自体を直接認識することです。間接所見とは先に述べた膵癌による膵管の変化や膵のう胞などを認識することです。
超音波内視鏡（EUS）は、他の検査と比較して、有意に腫瘍自体を認識できる確率が高い検査ということがわかります。これは非常に重要な結果です。膵管が拡張したり、膵のう胞が出来る膵癌ばかりではありませんし、それなりに腫瘍が大きくなってから変化が出てくる場合もあります。腫瘍自体の認識率が高いということは、そういった変化を及ぼす前の段階で、膵癌を発見できる可能性がある検査ということになります（症例1・症例2）。
しかしながら、超音波内視鏡を用いてもstage０の段階の膵癌を直接診断できる可能性は決して高くありません（下図）。
超音波内視鏡は膵臓の局所をより詳しく見る事が出来る検査です。しかし、内視鏡医の技術に依存する検査であり、膵臓の全体像を把握し患者様にわかりやすく画像の説明をすることが出来ません。そのため木を見て森を見ず。見逃しが多い検査。と言われることも多々あります。しかし、森ばかりを見ていても、1本の木の異変には気が付きません。一般的に森を見る検査はCTやMRIの検査です。森を見ることも非常に大切です。しかし、膵癌は1本の木を気にしない限り助けることが出来ない病気です。1本の木を見るには超音波検査はCTやMRIよりも優れています。森を表現することは出来ませんが、膵癌の早期発見には大きな役割を果たす検査だと考えています。
当クリニックが開院した2020年10月の時点で、神奈川県でEUSを行っているクリニックは当クリニックを含めて3つ、全国的にも約20のクリニックしかなく、まだまだ普及している検査ではありません。少しでもEUSの敷居が下がり、身近な検査になるように努めていきたいと思います。